A esteatose periportal em camundongos afeta parâmetros distintos do metabolismo pericentral de drogas

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 21825 (2022) Citar este artigo

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Pouco se sabe sobre o impacto dos distúrbios morfológicos em zonas distintas na zonação metabólica. Foi descrito recentemente que a fibrose periportal afetou a expressão das proteínas CYP, um conjunto de enzimas metabolizadoras de drogas localizadas pericentralmente. Aqui, investigamos se a esteatose periportal poderia ter um efeito semelhante. A esteatose periportal foi induzida em camundongos C57BL6/J pela alimentação com uma dieta rica em gordura e baixo teor de metionina/colina por duas ou quatro semanas. A gravidade da esteatose foi quantificada por meio de análise de imagens. Os triglicerídeos e a atividade do CYP foram quantificados em ensaio fotométrico ou fluorométrico. A distribuição de CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 e CYP2E1 foi visualizada por imuno-histoquímica. Os parâmetros farmacocinéticos dos medicamentos em teste foram determinados após a injeção de um coquetel de medicamentos (cafeína, codeína e midazolam). O modelo dietético resultou em esteatose mista moderada a grave confinada às áreas periportal e zonal média. A esteatose periportal não afetou a distribuição zonal da expressão do CYP, mas a atividade de CYPs selecionados foi associada à gravidade da esteatose. A eliminação da cafeína foi acelerada pela esteatose microvesicular, enquanto a eliminação do midazolam foi retardada na esteatose macrovesicular. Em resumo, a esteatose periportal afetou os parâmetros do metabolismo de medicamentos localizados pericentralmente. Esta observação exige investigações adicionais sobre a inter-relação altamente complexa entre esteatose e metabolismo de drogas e mecanismos de sinalização subjacentes.

Pouco se sabe sobre alterações morfológicas em zonas lobulares distintas que afetam a função hepática, como o metabolismo de drogas dependente do citocromo p450 (CYP).

As enzimas do citocromo p450 constituem uma superfamília de proteínas que catalisam a oxidação de substâncias orgânicas, etapa importante na desintoxicação de medicamentos1,2. As enzimas CYP ocorrem em todos os principais órgãos, mas predominantemente no fígado2. As enzimas hepáticas CYP são normalmente expressas na região pericentral do lóbulo hepático3. Isto é importante, uma vez que as diversas vias e funções metabólicas estão sujeitas à organização espacial ao longo do eixo porto-central no lóbulo do fígado, um fenômeno denominado zonação metabólica .

Parece óbvio que a necrose ou dano da região pericentral afetará a expressão pericentral, bem como a atividade das enzimas CYP8. No entanto, o impacto dos danos ou alterações periportais nos processos pericentrais é bastante evasivo. Há primeiras evidências de que alterações periportais também podem ter impacto nos processos metabólicos pericentrais. Ghallab et al. mostraram recentemente que a fibrose pericentral e periportal teve uma influência semelhante na expressão zonada das proteínas CYP hepáticas. Em ambos os casos, a fibrose causou uma perda leve a completa da expressão pericentral do CYP8. No entanto, eles não investigaram a atividade do CYP in ou ex-vivo.

Doenças como a doença hepática gordurosa podem ter um impacto na expressão zonada das enzimas CYP e possivelmente também na zonação da função. Por exemplo, estudos experimentais e clínicos relatam consistentemente que o CYP3A4 é regulado negativamente no fígado gorduroso em termos de atividade, nível de expressão ou farmacocinética (PK)9,10,11,12,13. Em contraste, a maioria, mas não todos, os estudos em humanos e animais afirmam que o CYP2E1 é regulado positivamente na esteato-hepatite não alcoólica em termos de atividade ou expressão9,10,14,15,16. Em contraste, também foi observado em pacientes que o CYP2E1 está regulado negativamente em termos de expressão de proteínas e mRNA17. Além disso, em ratos submetidos a uma dieta deficiente em metionina e colina (MCD), o CYP2E1 foi regulado negativamente em termos de atividade e expressão de mRNA.

Tomados em conjunto, o impacto da esteatose no metabolismo dos medicamentos é discutido de forma controversa18 (ver Tabela Suplementar S2 para detalhes). Até agora não foi dada muita atenção a uma descrição clara da gravidade, tipo e zonação do acúmulo de gordura. Estes fatores estão possivelmente afetando o padrão de expressão do CYP e/ou a atividade do CYP e, consequentemente, a função mediada pelo CYP, como a metabolização do medicamento.